GLP-3 (INN) — også betegnet LY3437943 i den kliniske pipeline — er en eksperimentel molecule under klinisk udvikling hos Eli Lilly and Company. Det adskiller sig fundamentalt fra Semaglutide og Tirzepatide ved at aktivere tre separate receptorer simultant: GLP-1R, GIPR og glucagonreceptoren (GCGR). Denne triple agonisme udgør en ny farmakologisk modalitet.
Triple agonisme — mekanistisk rationale
Rationalet for at inkludere glucagonreceptor-agonisme er baseret på glucagonens rolle i hepatisk glukoseproduktion og termogenese:
- ›GLP-1R-aktivering: insulinstimulering, appetitreduktion, gastric emptying-forsinkelse
- ›GIPR-aktivering: synergistisk insulinstimulering, fedtvævsmetabolisme, central mæthed
- ›GCGR-aktivering: øget energiforbruget via lever-glucosefrigivelse og braunt fedtvæv-aktivering, leverfedt-reduktion
Det teoretiske problem med glucagonaktivering — hyperglykæmi — neutraliseres af den samtidige GLP-1R- og GIPR-medierede insulinstimulering. Nettoresultatet i kliniske studier er metabolisk neutral til forbedret glukosekontrol kombineret med markant øget energiforbrug.
LY3437943-betegnelsen og molekylær design
LY3437943 er en acyleret "triagonist"-molecule designet til ugentlig subkutan administration — det samme doseringsinterval som Semaglutide og Tirzepatide. Det er baseret på en GIP-lignende peptidskabelon modificeret til at opnå balanced agonisme ved alle tre receptorer med farmakologisk relevante potenser.
Fase 2-trial resultater
Det pivotale fase 2-studie af GLP-3 (publiceret i New England Journal of Medicine, juni 2023, Jastreboff et al.) inkluderede 338 voksne med fedme (BMI ≥30) uden type 2 diabetes og fulgte dem over 48 uger. Resultaterne fordelt på dosisgrupper:
- ›1 mg/uge: 8.7% vægttab
- ›4 mg/uge: 17.3% vægttab
- ›8 mg/uge: 22.8% vægttab
- ›12 mg/uge: 24.2% vægttab (højeste opnåede i klassen på det tidspunkt)
- ›Placebo: 2.1% vægttab
Kurvernes form indikerede at platå endnu ikke var nået ved studieafslutning — særlig i de høje dosisgrupper. Dette antyder at det ultimative vægttab med længere behandlingsvarighed potentielt kan overstige 24%.
Sammenligning med Semaglutide og Tirzepatide
- ›Semaglutide 2.4 mg/uge (STEP 1): 14.9% vægttab ved 68 uger
- ›Tirzepatide 15 mg/uge (SURMOUNT-1): 20.9% vægttab ved 72 uger
- ›GLP-3 12 mg/uge (fase 2): 24.2% vægttab ved 48 uger
- ›Direkte sammenligning er vanskelig grundet forskellig studiedesign, population og tidshorisont
Den markante forskel til fordel for GLP-3 — selv ved kortere opfølgning — tilskrives primært glucagonreceptorkomponenten der aktiverer yderligere mekanismer for kalorieforbrænding.
SURMOUNT-programmet og fase 3
Eli Lilly lancerede i 2023-2024 fase 3-programmet SURMOUNT for GLP-3 med studier der inkluderer patienter med fedme, type 2 diabetes og kardiovaskulær komorbiditet. Fase 3 forventes at levere data i 2025-2026 med eventuel NDA-ansøgning efterfølgende.
NASH og kardiovaskulær forskning
Ud over vægtkontrol undersøges GLP-3 til:
- ›NASH (non-alcoholic steatohepatitis) / MASLD: glucagonkomponenten reducerer markant leverfedt — et direkte mål i denne sygdomsgruppe
- ›Kardiovaskulær risikoreduktion: analogi med Semaglutides SELECT-resultater, men potentielt stærkere givet øget vægttab
- ›Kronisk nyresygdom: vægttab og metabolisk forbedring har vist renalbeskyttende effekter med GLP-1RA-klassen
Fremtidsperspektiver
GLP-3 repræsenterer formentlig det mest avancerede eksempel på en ny generation af metaboliske farmaka. Hvis fase 3-data bekræfter fase 2-effektprofilen, kan en FDA-ansøgning forventes tidligst 2026-2027. Kombineret med den favorable leverfedt-profil og potentielt kardiovaskulær benefit positionerer det sig som en potentiel guldstandard inden for farmakologisk fedmebehandling.
GLP-3 (LY3437943) er under klinisk afprøvning og er ikke godkendt til terapeutisk brug. HHB LAB tilbyder dette udelukkende som research-kemikalie til in-vitro forskningsbrug.